流化床喷雾制粒法制备富马酸喹硫平缓

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3.0 高德中 2024-11-19 5 4 2.01MB 53 页 15积分

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摘要

流化床喷雾制粒法是应用于缓控释药物颗粒的一种制备方法。流化床喷雾制

粒法具有操作时间短、物料损失少以及生产效率高的优点，此方法得到的产品粒

度分布均匀、流动性、压缩成形性好。目前，流化床喷雾制粒法在材料、食品及

药物颗粒制备方面的应用成为研究的热点。

首先，本文从缓控释药物制剂和缓控释材料方面介绍了流化床喷雾制粒法在

药物颗粒制备中的应用。其次，本文从流化态、传热传质以及射流方面对流化床

喷雾造粒法进行了理论分析，通过对流化态、传热传质以及射流的衡算，得到了

颗粒粒径及分布的变化速率模型，并对理论与实验进行了误差分析，讨论了操作

工艺中参数变化对颗粒的影响。而后，实验研究中用乳糖和微晶纤维素作为材料，

利用流化床喷雾制粒法制备可用于压片的颗粒，考察了制备工艺中进风风速、进

风温度、粘合剂的喷雾速率和喷雾压力的变化对颗粒形态、粒径以及粒径分布的

影响，验证了工艺参数与颗粒粒径的关系。实验发现，当适当减小进风风速、降

低进风温度、提高粘合剂的喷雾速率以及减小喷雾压力均可增大颗粒粒径，且制

得的颗粒成型率为90%以上。最后，本文利用优化得到的流化床喷雾制粒法条件制

备了富马酸喹硫平缓释片，制备得到的缓释片可以在体外平稳释药12小时。

关键词：流化床喷雾制粒流态化射流乙基纤维素富马酸喹硫平

ABSTRACT

Fluidized bed spray drying is one of the preparation methods of sustained release

drugs. The operation time of fluidized-bed spray drying is short. The method uses less

material loss and high production efficiency. The product made by fluidized-bed spray

drying is high-whiteness, liquidity and compression formability. Nowadays, fluidized

bed spray drying prepared for materials, food and drug have been recognized as a hot

topic.

Firstly, this article reviewed fluidized bed spray drying from sustained release

drugs and sustained release material. Again, the paper reviewed the theoretical studies

of fluidized bed spray drying method form jet mechanism, system of heat and mass

transfer. Through convection of the state, jet, heat and mass transfer, the paper has the

rate of change model of the distribution of particle size. Then it makes the error analysis

from the theory and experiment and discusses the operating process parameters on the

particles. Then, experimental study used lactose and microcrystalline cellulose as the

seed to prepared particles from fluidized bed spray granulation. The effect of

preparation processes into the air velocity, inlet air temperature, spray adhesive and

spray pressure change rate on particle morphology, particle size and particle size

distribution, verification of process parameters and particle size relationship. It was

found that, when decreased the wind velocity properly, reduced the inlet air temperature,

increased the rate of spray and decreased spray pressure could increased the particle size.

The particles formation rate was above 90%. Finally, this paper prepared quetiapine

fumarate - ethyl cellulose (EC) sustained release tablets by fluidized bed spray

granulation. It summarized that the different content of the material EC influenced the

different particle ratios on the release of release and the impact of drug loading. Due to

the EC's insoluble, the drug release rate could be slower as the more EC. The article

prepared the slow-release 12 hours of the tablet.

Key Words: fluidized bed spray drying, granulation, fluidized, jet,

ethyl cellulose, quetiapine fumarate

中文摘要

ABSTRACT

第一章绪论 ................................................................................................................1

§1.1 引言 ..........................................................................................................................1

§1.1.1 缓控释药物制剂概述 ........................................................................................ 1

§1.1.2 缓控释材料概论 ................................................................................................ 4

§1.1.3 乙基纤维素概述 ................................................................................................ 5

§1.1.4 富马酸喹硫平概述 ............................................................................................ 6

§1.2 本课题主要研究内容及创新点 ..............................................................................7

§1.2.1 本课题主要研究内容与意义 ............................................................................7

§1.2.2 创新点 ................................................................................................................ 8

第二章理论概述 .............................................................................................................9

§2.1 缓控释药物制备方法 ..............................................................................................9

§2.1.1 溶剂挥发法 ........................................................................................................ 9

§2.1.2 喷雾干燥法 ...................................................................................................... 10

§2.1.3 相分离法 .......................................................................................................... 11

§2.1.4 流化床喷雾制粒法 ..........................................................................................11

§2.1.5 低温喷雾干燥法 .............................................................................................. 12

§2.1.6 超临界流体技术 ..............................................................................................12

§2.2 流化床喷雾造粒法理论概述 .................................................................................15

§2.2.1 流化床的流化态 ..............................................................................................17

§2.2.2 流化床流体力学 ..............................................................................................18

§2.2.3 射流机理 ..........................................................................................................20

§2.2.4 流化床喷雾造粒传热 ...................................................................................... 22

§2.3 本章小结 ................................................................................................................24

第三章流化床喷雾制粒法理论计算模型 ...................................................................25

§3.1 流化床进风气速的选择 ........................................................................................25

§3.1.1 初始流态化速率的确定 .................................................................................. 25

§3.1.2 挟带速度的确定 .............................................................................................. 25

§3.1.3 进风速度的确定 .............................................................................................. 26

§3.1.4 误差分析 .......................................................................................................... 26

§3.2 流化床热量衡算 ....................................................................................................26

§3.3 射流理论衡算 ........................................................................................................27

§3.4 本章小结 ................................................................................................................24

第四章流化床喷雾制粒法制备富马酸喹硫平缓释片 ...............................................29

§4.1 流化床喷雾制粒工艺研究 ....................................................................................29

§4.1.1 实验材料与仪器 ..............................................................................................29

§4.1.2 实验方法 ..........................................................................................................29

§4.1.3 结果与讨论 ......................................................................................................30

§4.2 富马酸喹硫平缓释片的制备 .................................................................................35

§4.2.1 实验材料与仪器 .............................................................................................. 36

§4.2.2 实验方法 ..........................................................................................................36

§4.2.3 实验结果 ..........................................................................................................39

§4.3 本章小结 .................................................................................................................42

第五章结论与展望 .......................................................................................................44

§5.1 结论 ........................................................................................................................44

§5.2 展望 .........................................................................................................................45

参考文献 .........................................................................................................................46

在读期间公开发表的论文和承担科研项目及取得成果 .............................................50

致谢…………………………………………………………………………………...51

第一章绪论

§1.1 引言

随着科学技术的日新月异，药物研究已经进入了制剂创新的时代，缓控释制

剂的研究已成为国内外医药工作者较为重要的研究方向。新辅料、新材料、新工

艺和新设备的不断涌现以及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领

域的探索和发展提供了广阔的空间[1]。而在制药领域，制剂中的工艺参数对药物的

形成以及药物释放起着重要的影响，越来越多的研究者对设备工艺影响感兴趣。

缓控释药物的传递包括口服缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统以及

黏膜给药系统[2]。药物微囊化制剂具有良好的缓控释和靶向给药特性，而口服缓控

释给药系统是目前药物制剂中应用最为广泛的，制备技术分为可生物降解微球、

纳米粒、脂质体以及药物微丸技术。微球制备技术包括乳化法、流化床喷雾干燥

法、相分离法以及超临界流体法。乳化法是制备微球中最常用的方法之一，而其

会出现油水界面会导致药物失活，易受包括水相油相体积、药物浓度、甚至与超

声搅拌条件等诸多因素的影响。相分离法中需要消耗大量的有机溶剂，而且容易

导致药物失活。而超临界流体法中，应用CO2作为萃取剂，价格低廉，消除了有机

溶剂的影响，然而该技术在研究过程中也存在着有争议的问题，这些都限制了它

的应用和产业化的进程。流化床喷雾制粒法也称一步制粒技术，其将传统的混合、

制软材、制粒、干燥等单元操作于一体，具有操作时间短、物料损失少以及生产

效率高的优点，得到的产品粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。喷雾流化床

造粒技术自二十世纪六十年代工业化以来，尽管理论研究明显滞后于生产实践，

但其仍广泛应用于制药、食品、农用化学品、矿业和化学工业等领域的造粒过程

中。

流化床喷雾制粒法是操作工艺性较强的制粒方法，制得的颗粒是由药物材料

特性、设备工艺和操作条件之间相互影响的结果，而且成型颗粒的性质对其颗粒

后续工艺例如口服压片缓控释药物的载药量、体外释放、释药方式等起着重要的

影响。由于流化态、射流机理和传热传质被认为是流化床喷雾制粒工艺过程的核

心，可以直接影响微粒的形态和药物的性质，而工艺操作参数是如何影响微粒的

形态的研究很少。对于缺乏理论研究的流化床喷雾造粒法，其射流与传热机制对

于工艺参数的影响非常重要。

§1.1.1 缓控释药物制剂概述

药剂学中习惯把剂型划分为：传统剂型、常规剂型、缓控释剂型、靶向剂型、

时间脉冲释药剂型。正在孕育的是随症调控式个体化给药剂型。缓控释制剂是利

流化床喷雾制粒法制备富马酸喹硫平缓释片研究

用缓控释材料阻滞药物的扩散、溶出等方式，使药物在体内能够缓慢或者能够以

设计好的速度释放，使得血药浓度维持在有效浓度范围内相当长的时间[3]。缓释制

剂与控释制剂的最主要区别是药物释放过程，前者是缓慢的非恒速释放为一级速

率过程，后者是缓慢恒速或接近恒速释放药物为零级速率过程[3]。

和以往传统剂型相比，缓控释制剂具有以下优点[4-6]：①起效时间和传统制剂

一样快，且作用时间延长；②可以减少服药次数，提高疗效，使用方便，适用于

疾病的长期预防以及一些慢性病的治疗；③能够降低血药浓度波动，避免峰谷现

象，显著减少药物的毒副作用，降低药物的胃肠道不良反应，增加患者服药的顺

应性；④因延长药物释放，故而降低吸收速率，达到药物吸收的最佳效果；⑤同

时在经济方面，口服缓控释制剂开发周期短，技术含量高，经济风险小，且回报

丰厚。不断提高医疗质量和制剂质量的要求是药物制剂发展的动力，缓释、控释

制剂的开发设计已成为制剂研究的重点课题。

近年来，缓控释药物制剂发展迅速，而根据缓释片工艺的不同，分为微球微

囊、脂质体、纳米粒、微丸以及缓释片剂、缓释胶囊等剂型。

1）微球微囊型制剂

微球又称微囊，是利用天然或合成的高分子载体材料将固体或液体药物包裹

成直径为1～500μm的微小球状实体[7]。微球的优点在于不仅可以延长或控制药物

释放达到缓控释目的，还可以防止药物的氧化、水解、挥发等，起到掩盖气味、

减少配伍禁忌等作用。微球通过调节和控制药物的释放速度达到缓释控释，减少

给药次数，降低毒副作用，提高疗效的目的。利用适当的可降解高分子聚合物包

裹蛋白质多肽类药物不仅可以有效防止药物在体内迅速降解，达到缓释长效目的，

而且还可以提高蛋白质稳定性及生物利用度。

2）脂质体

脂质体是磷脂分散在水中形成的球型的，包封一部分内水相的封闭囊泡。脂

质体由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成，通常含有一层或多层磷脂双分子层，囊

泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm；粒径大小可由20nm到几

十微米[7]。脂质体类似细胞结构，具有类似生物膜的特征和功能。由于其组成和结

构的特点，脂质体既可将亲水性药物包封于内水相，又可将亲脂性药物包封于磷

脂双分子层；脂质体可增加药物溶解性；脂质体与生物膜相容性好，毒性低；静

脉注射后可延缓药物释放，提高生物利用度；改善药物的体内分布行为，降低药

物毒副作用。

3）微丸

微丸是一种直径小于2.5mm（或0.5-1.5mm）的球状口服药物制剂，是将药物

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摘要流化床喷雾制粒法是应用于缓控释药物颗粒的一种制备方法。流化床喷雾制粒法具有操作时间短、物料损失少以及生产效率高的优点，此方法得到的产品粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。目前，流化床喷雾制粒法在材料、食品及药物颗粒制备方面的应用成为研究的热点。首先，本文从缓控释药物制剂和缓控释材料方面介绍了流化床喷雾制粒法在药物颗粒制备中的应用。其次，本文从流化态、传热传质以及射流方面对流化床喷雾造粒法进行了理论分析，通过对流化态、传热传质以及射流的衡算，得到了颗粒粒径及分布的变化速率模型，并对理论与实验进行了误差分析，讨论了操作工艺中参数变化对颗粒的影响。而后，实验研究中用乳糖和微晶纤维素作为材料，利用...

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